2000
 Con el fin de reducir las celebraciones de grupo, las sanciones y multas por conducta antideportiva será evaluada para celebraciones por dos o más jugadores. Cualquier jugador que lleve un número elegible (1-49, 80-89) puede jugar como QB sin tener que informar al árbitro antes de un juego. Este cambio de regla dio lugar a un aumento de "engaños" por parte de los equipos ofensivos.
Se aplicó la regla "Bert Emanuel": Un receptor tiene que tener la posesión y control del balón, si al hacer la recepción y cae al suelo, el balón puede tocar el suelo y se considera como pase completo si el jugador mantiene el control del balón.

2001
Al terminar ésta temporada se aprueba una nueva estructura para los equipos, las 32 franquicias se dividen en ocho divisiones diferentes (de cuatro equipos cada una); siete equipos se ven forzados a cambiar de división, Seattle es el único equipo que cambia de conferencia, se reubica de la Americana a la Nacional. Éste formato asegura que cada club se enfrentará al resto de los equipos al menos una vez cada cuatro años; ésta nueva estructura se aplica hasta el siguiente año. De igual manera, el Super Bowl cambia de fecha por primera vez, de el último fin de semana de Enero a el primer fin de semana de Febrero.

A raíz de los atentados del 11 de septiembre, los juegos del 16 y 17 de septiembre se aplazaron y re-programaron al fin de semana del 6 y 7 de Enero, a fin de mantener el formato de playoffs. El SB se recorrió una semana después. El Pro-Bowl, también fue trasladado una semana más tarde.
Esta temporada los equipos utilizaron un parche para recordar a aquellos que murieron en los atentados del 9/11; Los Jets y Gigantes de Nueva York llevaron un parche para recordar a los bomberos que murieron.

2002
Surge una nueva franquicia, los Texanos de Houston, recuperando esta ciudad su franquicia después de la salida de los Petroleros. En éste año muere el legendario QB de los Potros, Johnny Unitas, a los 69 años de edad.


2003
Se lanza el primer canal dedicado completamente a la NFL en noviembre, “NFL Network”.

2004
En éste año se extiende el sistema “instant replay” (repetición instantánea) por cinco temporadas más. El gobierno de USA recluta a civiles a causa del servicio militar, entre ellos al antiguo safety de Arizona, Pat Tillman, el jugador muere en combate en Afganistán.

2005
México recibe un juego de la liga en octubre, Los Cardenales de Arizona vencen a los 49´s de San Francisco en el estadio Azteca 31-14; asisten 103,467 aficionados a presenciar el primer partido de temporada regular fuera de Estados Unidos. Éste mismo año, el Huracán Katrina provoca la reorganización de los partidos en Louisiana, se trasladan a New York principalmente.

2006
Después del éxito obtenido en México el año anterior, se aprueba una moción para presentar un número limitado de juegos (dos por año) de temporada regular fuera de Estados Unidos; la moción se lleva a cabo hasta el 2007 y terminará en el año 2011.

2007
Se modifica el código de conducta en la liga, se incrementan las medidas de sanción y se aumenta el monitoreo hacia los jugadores. Se suspende la “NFL Europa” después de 15 temporadas consecutivas de operación; Londres entonces recibe el primer partido oficial de temporada regular después de haber sido aprobada la moción internacional en el año 2006.

2008
La NFL anuncia que presentará un partido de temporada regular en el Reino Unido cada año por tres temporadas consecutivas. Se presenta el nuevo logotipo de la NFL (que no había sido modificado desde 1970), principalmente se reduce el número de estrellas en la imagen de 25 a sólo 8 estrellas que representan cada una de las divisiones en la liga.